Περισσότερα για τα φάρμακα υπογονιμότητας
Για να έχουμε περίσσεια ωοθυλακίων (επομένως και ωαρίων) εφαρμόζουμε φαρμακευτικά σχήματα (πρωτόκολλα) ελεγχόμενης διέγερσης της λειτουργίας των ωοθηκών, με σκοπό την πολλαπλή ανάπτυξη ωοθυλακίων.
Σήμερα υπάρχουν ειδικά φάρμακα για το σκοπό αυτό, τα οποία περιέχουν τις ορμόνες που χρησιμεύουν φυσιολογικά στον οργανισμό για τη ρύθμιση του κύκλου. Από την επιτυχή προσαρμογή του φαρμακευτικού πρωτοκόλλου εξαρτάται η ποιότητα των ωαρίων, άρα και η ποιότητα των εμβρύων που θα προκύψουν.
Γιατί είναι απαραίτητα τα φάρμακα στην εξωσωματική
Τα φάρμακα που χορηγούμε είναι ανάλογα φυσικών ορμονών με σκοπό να δημιουργήσουμε έναν φαρμακευτικά ελεγχόμενο αναπαραγωγικό κύκλο, ώστε:
• Να στρατολογηθούν και να ωριμάσουν πολλά ωοθυλάκια (με σκευάσματα γοναδοτροπινών).
• Να αποφύγουμε την άκαιρη ωοθυλακιορρηξία και την απώλεια των ωαρίων από την πρόωρη αύξηση της ορμόνης LH.
• Να επιλέξουμε την ιδανική χρονική στιγμή για την πρόκληση της τελικής ωρίμανσης των ωαρίων (με σκευάσματα β-χοριακής γοναδοτροπίνης).
• Να υποστηρίξουμε κατάλληλα το περιβάλλον της μήτρας για να υποδεχθεί το έμβρυο (με σκευάσματα προγεστερόνης).
Πιθανές παρενέργειες από τα φάρμακα στην εξωσωματική
Τα ήπια συμπτώματα από ορισμένα φάρμακα και οι σπάνιες αλλεργικές αντιδράσεις (εξάψεις, πονοκέφαλος, εφιδρώσεις, «μπούκωμα» στη μύτη) είναι πρακτικά ασήμαντα και εύκολα αντιμετωπίσιμα.
Το σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (ΣΥΩ) είναι παρενέργεια 
της ελεγχόμενης διέγερσης των ωοθηκών. Παρατηρείται σε πολύ μικρό ποσοστό γυναικών που εντάσσονται στο πρόγραμμα. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων μπορεί πλέον να προληφθεί, αλλά και όταν εκδηλωθεί στις περισσότερες περιπτώσεις αντιμετωπίζεται με φαρμακευτική αγωγή.
Ποια φάρμακα χρησιμοποιούνται στην εξωσωματική
Είναι γενικώς αποδεκτό ότι η χρησιμοποίηση της λεγόμενης «ελεγχόμενης» διέγερσης της ωοθηκικής λειτουργίας και της κατευθυνόμενης ωοθυλακιορρηξίας αύξησε κατακόρυφα τα ποσοστά επιτυχίας κυήσεων στην εξωσωματική γονιμοποίηση διεθνώς.
Τα κυριότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον σκοπό αυτό αναλύονται παρακάτω και είναι:
1. Τα ανάλογα της GnRH (GnRHa)
2. Οι γοναδοτροπίνες
3. Η χοριακή γοναδοτροπίνη
4. Η προγεστερόνη
5. Άλλα φάρμακα
Τα ανάλογα της GnRH (GnRHa)
Τα φάρμακα αυτά διακρίνονται σε «συναγωνιστές» της GnRH (εμπορικές ονομασίες: π.χ Arvekap, Daronda, Suprefact, Gonapeptyl, κλπ και «ανταγωνιστές» της GnRH (εμπορικές ονομασίες: Orgalutran (Ganirelix) και Cetrotide (Cetrorelix, π.χ).
Τα ανάλογα της GnRH
Είναι φαρμακευτικά ανάλογα της ορμόνης GnRH και έχουν σκοπό να αναστείλουν την άκαιρη αιχμή έκκρισης της ορμόνης LH, η οποία προκαλεί την ωοθυλακιορρηξία. Έτσι, αποτρέπουμε την άκαιρη ρήξη των ωοθυλακίων ενωρίτερα από την ωοληψία. Στην προγενέστερη της χρησιμοποίησης των GnRH αναλόγων εποχής, υπήρχε ένα ποσοστό ακύρωσης των κύκλων λόγω άκαιρης ωοθυλακιορρηξίας, της τάξης του 20%-30% περίπου.
Όπως αναφέραμε, η ορμόνη GnRH παράγεται στην περιοχή του υποθαλάμου και προκαλεί την παραγωγή, αποθήκευση και έκκριση των γοναδοτρόπων ορμονών FSH και LH από την υπόφυση. Η έκκριση της GnRH γίνεται περιοδικά (κατά ώσεις) ανά μία έως τρεις ώρες, ανάλογα με τη φάση του κύκλου και ακολουθείται από έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση.
Είναι γνωστό ότι η αύξηση και η αιχμή της LH προκαλεί την τελική ωρίμανση του ωαρίου και την ωοθυλακιορρηξία. Στην εξωσωματική γονιμοποίηση επιθυμούμε την κατευθυνόμενη ωοθυλακιορρηξία σε συγκεκριμένη ώρα. Η άκαιρη άνοδος της LH θα προκαλούσε ρήξη των ωοθυλακίων πριν την ωοληψία και απώλεια των ωαρίων. Ο έλεγχος της έκκρισης LH με καταστολή της είναι θεμελιώδους σημασίας και μείωσε σημαντικά τα ποσοστά ακύρωσης κύκλων. Ο έλεγχος αυτός επιτυγχάνεται με τα ανάλογα της GnRH.
Σήμερα διαθέτουμε διάφορα συνθετικά ανάλογα της GnRH. Πρόκειται για φαρμακευτικά προϊόντα υψηλής τεχνολογίας που διακρίνονται, αναλόγως του τρόπου δράσης τους, σε «συναγωνιστές» (agonists) και «ανταγωνιστές» (antagonists) της ορμόνης. Ο μηχανισμός δράσης τους είναι ο εξής: τα ανάλογα είναι σχεδιασμένα ώστε να έχουν παρόμοια χημική δομή με τη φυσιολογική ορμόνη, άρα να «ταιριάζουν» και να προσδένονται με μεγάλη ταχύτητα και ισχυρή χημική συγγένεια στους ειδικούς υποδοχείς της ορμόνης στην υπόφυση.
Αγωνιστές της GnRH (GnRHa)
Η δράση των συναγωνιστικών αναλόγων της GnRH, είναι παρόμοια («συναγωνιστική») με τη φυσική ορμόνη.
Tα συναγωνιστικά ανάλογα, στην αρχή της χορήγησής τους, αλλά και σε περίπτωση διακεκομμένης (κατά ώσεις) χορήγησής τους, προκαλούν διέγερση και αύξηση της έκκρισης των γοναδοτροπινών FSH και LH με έναν μηχανισμό του «flare up». Αυτό συμβαίνει επειδή διεγείρουν τη σύνθεση υποδοχέων της GnRH στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης.
Εάν η χορήγηση των συναγωνιστικών αναλόγων παραταθεί, προκαλείται καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας, λόγω της ελάττωσης της έκκρισης γοναδοτροπινών. Η ελάττωση αυτή προκύπτει αφ’ ενός λόγω του παρατεταμένου χρόνου κατάληψης των υποδοχέων της GnRH από το ανάλογο και αφ’ ετέρου λόγω της ελάττωσης του αριθμού υποδοχέων της GnRH στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται καταστολή (down-regulation) ή απευαισθητοποίηση της υπόφυσης (pituitary desensitization) και χαρακτηρίστηκε «παράδοξο». Σήμερα, εκμεταλλευόμαστε αυτό το «παράδοξο» φαινόμενο, που οδηγεί σε ελάττωση των γοναδοτροπινών, για να επιτύχουμε καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας χορηγώντας συναγωνιστικά ανάλογα της GnRH.
Οι συναγωνιστές χορηγούνται από τα τέλη του προηγούμενου κύκλου (στο μέσο της ωχρινικής φάσης, δηλαδή περίπου 7 ημέρες πριν την αναμενόμενη έμμηνο ρύση) ή από την αρχή του κύκλου και προκαλούν προοδευτικά καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας. Δεδομένου ότι η υπόφυση δεν λειτουργεί, η φυσιολογική πορεία του κύκλου καταργείται, δεν ωριμάζουν ωοθυλάκια και δεν γίνεται ωοθυλακιορρηξία, γεγονός που μας επιτρέπει να χορηγήσουμε γοναδοτροπίνες σε κατάλληλες δόσεις, ώστε να προκαλέσουμε πολλαπλή ανάπτυξη ωοθυλακίων, στον χρόνο που εμείς επιθυμούμε. Ωστόσο, είναι υποχρεωτική η διαρκής χορήγηση του συναγωνιστικού αναλόγου καθ’ όλο το χρονικό διάστημα της διέγερσης.
Ανταγωνιστές της GnRH (GnRHa)
Η φαρμακευτική παρασκευή των ανταγωνιστικών αναλόγων της GnRH έγινε μεταγενέστερα από αυτή των συναγωνιστικών αναλόγων. Η δράση των ανταγωνιστικών αναλόγων της GnRH είναι ανταγωνιστική με αυτήν της φυσικής ορμόνης.
Τα «ανταγωνιστικά» ανάλογα συνδέονται με τον υποδοχέα και προκαλούν καταστολή από την αρχή της χορήγησής τους, λόγω κατάληψης (και όχι μείωσης του αριθμού) των υποδοχέων της GnRH. Επομένως, έχουν ως συνέπεια την ελάττωση της παραγωγής των γοναδοτροπινών FSH και LH. Η καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας επιτυγχάνεται σε ελάχιστο χρόνο (σχεδόν αμέσως) μετά τη χορήγησή τους.
Οι ανταγωνιστές χορηγούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γοναδοτροπίνες στον τρέχοντα κύκλο. Η μεγάλη καινοτομία των ανταγωνιστών είναι ότι η χορήγησή τους, έστω και για λίγες μόνον ημέρες πριν την ωοθυλακιορρηξία, προκαλεί άμεση καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας, με αποτέλεσμα την κατάργηση της εκκριτικής αιχμής της LH.
Γοναδοτροπίνες
Υποφυσιακές γοναδοτροπίνες
Ως γνωστόν οι υποφυσιακές ορμόνες FSH και LH ονομάζονται γοναδοτροπίνες διότι δρουν στις γονάδες (όρχεις-ωοθήκες) και προάγουν τη λειτουργία τους. Σήμερα διαθέτουμε συνθετικές και φαρμακευτικά παραγόμενες υποφυσιακές γοναδοτροπίνες που χορηγούνται με σκοπό την ανάπτυξη και την ωρίμανση πολλών ωοθυλακίων.
Τα φάρμακα που κυκλοφορούν ανήκουν σε δύο κατηγορίες:
Α. Ανασυνδυασμένες γοναδοτροπίνες και
Β. Γοναδοτροπίνες ούρων.
Οι ορμόνες αυτές χορηγούνται με ένεση. Τα φάρμακα αυτά κυκλοφορούν:
• σε μορφή έτοιμου ενέσιμου διαλύματος,
• σε μορφή σκόνης που αναμιγνύεται με ειδικό διαλύτη για να παραχθεί ενέσιμο διάλυμα,
• σε προγεμισμένο φυσίγγιο ή σύριγγα υπό μορφή πένας.
Ανασυνδυασμένες γοναδοτροπίνες
Είναι φάρμακα νέας τεχνολογίας. Η μοριακή βιολογία επέτρεψε στη φαρμακευτική βιομηχανία να εφαρμόσει την τεχνολογία του γενετικού ανασυνδυασμού στην παραγωγή φαρμάκων. Απομονώθηκαν δύο μορφές του ανθρώπινου γονιδίου της FSH, οι οποίες εισήχθησαν και ενσωματώθηκαν σε γενετικώς τροποποιημένα κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά είναι δυνατόν να καλλιεργηθούν βιομηχανικά, οπότε παράγουν και εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες φυσιολογικής ανθρώπινης FSH, που είναι πλέον εύκολο να απομονωθεί σε σχεδόν απολύτως καθαρή χημική μορφή.
Σήμερα οι γοναδοτροπίνες αυτές κυκλοφορούν ευρέως με τη γενική ονομασία “ανασυνδυασμένη (recombinant) FSH”. Οι εμπορικές τους ονομασίες είναι Puregon και Gonal-F. Η χημική καθαρότητα των σκευασμάτων επιτρέπει την υποδόρια χορήγησή τους, αλλά τα φάρμακα είναι δυνατόν να χορηγηθούν και ενδομυϊκώς. Ο τρόπος χορήγησης δεν επηρεάζει τη βιολογική δράση τους. Επίσης κυκλοφορεί, ως προϊόν της ίδιας τεχνολογίας, η άλλη γοναδοτροπίνη (LH), με την εμπορική ονομασία Luveris.
Γοναδοτροπίνες ούρων
Είναι φάρμακα παλαιάς τεχνολογίας. Επί πολλές δεκαετίες, οι γοναδοτροπίνες που χρησίμευαν στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή προέρχονταν από ούρα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Υπήρχε ένα πολύπλοκο και πολυδάπανο σύστημα για τη συλλογή των ούρων (συνήθως από γυναικεία μοναστήρια) και για την απομόνωση των ορμονών από αυτά. Επρόκειτο για έναν πραγματικό άθλο της φαρμακευτικής χημικής βιομηχανίας, ελάχιστα γνωστό στο ευρύ κοινό. Με την απότομη αύξηση της ζήτησης γοναδοτροπινών που προέκυψε από τη μαζική εφαρμογή της εξωσωματικής γονιμοποίησης, το σύστημα αυτό γρήγορα έφθασε στα όρια του απόλυτου κορεσμού, στις αρχές της δεκαετίας του 1990.
Τα φάρμακα της εποχής εκείνης περιείχαν μίγμα των δύο γοναδοτροπινών (FSH και LH) σε ποικίλες αναλογίες, με τη γενική ονομασία hMG (human menopausal gonadotropin, ανθρώπινη εμμηνοπαυσιακή γοναδοτροπίνη) και κυκλοφορούσαν με τις εμπορικές ονομασίες Pergonal, Humegon, Pergogreen, Humegon FD. Η χορήγησή τους γινόταν υποχρεωτικά ενδομυϊκώς, λόγω του σχετικά μικρού βαθμού χημικής καθαρότητας. Στα μέσα της δεκαετίας του 1990, η τεχνολογία εξελίχθηκε και κυκλοφόρησαν φάρμακα που περιείχαν κεκαθαρμένη FSH (Metrodin-HP), τα οποία ήταν δυνατόν να χορηγηθούν και υποδορίως. Σήμερα, κυκλοφορούν ακόμη εμμηνοπαυσιακές γοναδοτροπίνες για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση, με τις αντίστοιχες εμπορικές ονομασίες Altermon, Metrodin-HP και Menogon. Τα σκευάσματα Altermon είναι υψηλής καθαρότητας, ενώ τα σκευάσματα Menopur, Merional, και Bravelle περιέχουν μείγμα FSH/LH σε αναλογία 1:1.
Είναι φαρμακευτικά παραγόμενες υποφυσιακές γοναδοτροπίνες και διακρίνονται σε:
- ανασυνδυασμένες γοναδοτροπίνες (rec FSH – rec LH) με εμπορικές ονομασίες Puregon (rec-FSH), Gonal-F (rec-FSH), Pergoveris (μείγμα rec FSH – rec LH) και
- γοναδοτροπίνες ούρων (HMG) με εμπορικές ονομασίες Altermon (κεκαθαρμένη FSH), Menopur (κεκαθαρμένη FSH), Μerional – Bravelle (HMG με μείγμα FSH-LH)
- κοριφολιτροπίνη – α (corifollitropin alfa) με εμπορική ονομασία Elonva.
Η χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG)
Είναι το τελευταίο ενέσιμο φάρμακο της θεραπείας σας. Χορηγείται σε συγκεκριμένη ώρα (περίπου 36-38 ώρες πριν την ωοληψία), εφ’ άπαξ, όταν κριθεί ότι η ωρίμανση των ωοθυλακίων είναι ικανοποιητική για να ακολουθήσει η ωοληψία.
Σκευάσματα: Ovitrelle (ανασυνδυασμένη χοριακή γοναδοτροπίνη), Pregnyl, Profasi (χοριάκή γοναδοτροπίνη ούρων).
Τα φάρμακα αυτά κυκλοφορούν είτε:
• σε μορφή έτοιμου ενέσιμου διαλύματος,
• σε μορφή σκόνης που αναμιγνύεται με ειδικό διαλύτη για να παραχθεί ενέσιμο διάλυμα,
• σε προγεμισμένο φυσίγγιο ή σύριγγα υπό μορφή πένας.
Οι ενέσεις γίνονται υποδόρια ή ενδομυϊκά, ανάλογα με τις οδηγίες που θα σας δοθούν.
Προγεστερόνη
Χρησιμοποιείται συνήθως μετά την εμβρυομεταφορά για να υποστηρίξουμε ορμονικά την ωχρινική φάση και επομένως το «περιβάλλον» της μήτρας που θα υποδεχθεί το έμβρυο. Κυκλοφορεί είτε σε μορφή κολπικής κρέμας (Crinone), είτε σε χάπια (Utrogestan).
Άλλα φάρμακα
Όπως οιστρογόνα, κορτιζόνη, αντιβιοτικά, ασπιρίνη ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν, εάν κριθούν απαραίτητα για τις ανάγκες του προγράμματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις χορηγούνται αντισυλληπτικά χάπια πριν την έναρξη του θεραπευτικού προγράμματος.
