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Farmaci della Fertilità

In generale, i tassi di successo della gravidanza nella fecondazione in vitro aumentano quando più di un embrione di buona qualità viene trasferito all’utero.

Vale la pena notare che l’ovaio nell’età dell’adolescenza contiene circa 300-400.000 follicoli, di cui solo circa 400 maturano durante l’età riproduttiva della donna (il resto degenera con il meccanismo dell’atresia).

Dettagli

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Al fine di avere follicoli in eccesso (quindi anche ovociti) applichiamo protocolli farmaceutici di stimolazione controllata della funzione ovarica, con l’obiettivo di una crescita dei follicoli multipli.

Oggi ci sono farmaci speciali per questo scopo, che contengono ormoni che servono normalmente nel corpo per regolare il ciclo. Il successo dell’adattamento del protocollo farmaceutico dipende dalla qualità delle uova e quindi dalla qualità degli embrioni che ne risulteranno.

Perché i farmaci sono necessari in fecondazione in vitro

I farmaci che somministriamo sono analoghi agli ormoni naturali al fine di creare un ciclo riproduttivo controllato farmaceuticamente, in modo che:

• Recluta e matura di molti follicoli (con prodotti di gonadotropine).

• Evitare l’ovulazione intempestiva e la perdita di uova dalla crescita precoce dell’ormone LH.

• Scegli il momento ideale per la maturazione finale degli ovociti (con prodotti di gonadotropina beta-chorionic).

• Sostenere correttamente l’ambiente dell’utero per accogliere il feto (con prodotti di progesterone).

Possibili effetti collaterali dai farmaci alla fecondazione in vitro

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I sintomi lievi di alcuni farmaci e rare reazioni allergiche (lampi caldi, mal di testa, sudorazione, “blocco” nel naso) sono praticamente insignificanti e facilmente curabili.

La sindrome dell’iperstimolazione ovarica (OHSS) è un effetto collaterale della stimolazione ovarica controllata. Si osserva in una percentuale molto piccola di donne che fanno parte del programma. Nella maggior parte dei casi può essere prevenuto, ma anche quando si verifica nella maggior parte dei casi viene trattato con farmaci.

Quali medicinali vengono utilizzati nella fecondazione in vitro

È generalmente accettato che l’uso della cosiddetta stimolazione “controllata” della funzione ovarica e dell’ovulazione diretta abbia nettamente aumentato i tassi di successo delle gravidanze in fecondazione in vitro a livello internazionale. I principali medicinali utilizzati a questo scopo sono discussi di seguito e sono:

doctor drugs1. Gli analoghi di GnRH (GnRHa)

2. Gonadotropine

3. Gonadotropina corrionica

4. Progesterone

5. Altri medicinali

Gli analoghi di GnRH (GnRHa)

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Questi medicinali sono suddivisi in “agonisti” GnRH (nomi commerciali: ad esempio Arvekap, Daronda, Suprefact, Gonapeptyl, ecc. e “antagonisti” di GnRH (nomi commerciali: Orgalutran (Ganirelix) e Cetrotide (Cetrorelix, ad esempio).

Gli analoghi GnRH

Sono analoghi medicinali dell’ormone GnRH e hanno lo scopo di inibire la secrezione di picco intempestivo dell’ormone LH, che provoca l’ovulazione. Così, impediamo la rottura intempestiva dei follicoli prima della raccolta delle uvociti. Prima dell’uso di GnRH di epoche simili, c’era un tasso di cancellazione dei cicli a causa dell’ovulazione intempestiva, di circa il 20%-30%.

Come accennato, l’ormone GnRH è prodotto nella regione dell’ipotalamo e provoca la produzione, lo stoccaggio e la secrezione degli ormoni gonadotropici FSH e LH dalla ghiandola pituitaria. GnRH viene periodicamente espulso (da riduzioni) ogni una o tre ore, a seconda della fase del ciclo ed è seguito dalla secrezione gonadotropina dalla ghiandola pituitaria.

È noto che l’aumento e il picco di LH provoca la maturazione finale dell’uovo e l’ovulazione. Nella fecondazione in vitro vogliamo l’ovulazione diretta in un determinato momento. L’aumento intempestivo di LH causerebbe una rottura dei follicoli prima della raccolta delle uova e la perdita delle uova. Controllare la secrezione di LH sopprimendola è fondamentale e significativamente ridotto i tassi di cancellazione del ciclo. Questo controllo è ottenuto da analoghi GnRH.

Oggi abbiamo vari analoghi sintetici di GnRH. Questi sono medicinali high-tech che si distinguono, a seconda del loro modo di azione, come “agonisti” e “antagonisti” dell’ormone. Il loro meccanismo d’azione è il seguente: gli analoghi sono progettati per avere una struttura chimica simile all’ormone normale, quindi “abbinamento” e attaccando ad alta velocità e forte affinità chimica ai recettori specifici dell’ormone nella ghiandola pituitaria.

Agonisti del GnRH (GnRHa)

L’azione degli analoghi da corsa di GnRH è simile all’ormone naturale.

L’amministrazione continua o pulsatile di GnRH causa inizialmente l’attivazione e aumento di FSH e LH (gonadotropina), nota come effetto “flare-up“. Le molecole agonistiche attivano la sintesi del recettore GnRH nei gonadotropi dell’ipofisi.

Se la somministrazione agonista GnRH continua, la funzione ovarica viene soppressa, a causa della ridotta secrezione gonadotropina. La soppressione di LH e FSH si verifica a causa dell’occupazione prolungata del recettore agonista e dell’internalizzazione del recettore GnRH nei gonadotropi dell’ipofisi. Questo fenomeno è chiamato sotto-regolazione o desensibilizzazione ipofisaria ed è stato caratterizzato come “paradosso”. Oggi approfittiamo di questo paradosso. La somministrazione di analoghi agonistici GnRH sotto-regolazione la funzione ipofisaria e favorisce la soppressione del rilascio di gonadotropina.

Gli agonisti sono di solito somministrati durante la fine del ciclo mestruale precedente (fase mestruale mediana, circa 7 giorni prima dell’inizio delle mestruazioni) o dal primo giorno del ciclo di stimolazione e inducono gradualmente la regolazione dell’ipofisi sotto regolazione. Dato che l’ipofisi non è funzionante, il ciclo mestruale naturale è disturbato, mentre la maturazione del follicolo e l’ovulazione si ferma. La somministrazione di gonadotropine in determinate dosi consente l’induzione controllata dello sviluppo follicolare multiplo. Tuttavia, la somministrazione agonista è continuata fino al completamento della stimolazione.

Antagonisti del GnRH (GnRHa)

Gli antagonisti GnRH sono stati sviluppati più tardi degli agonisti. La loro azione è competitiva per l’ormone naturale che si verifica. Analogi antagonisti legano concorrenziale ai recettori pituitari GnRH e inducono immediatamente la soppressione dell’ormone, a causa del blocco del recettore GnRH (non a causa di una diminuzione del numero di recettori). Su questa base, gli antagonisti sopprimono la sintesi della gonadotropina (FSH e LH). Il ribasso della regolamentazione pituitaria si ottiene quasi subito dopo la loro amministrazione.

Gli antagonisti GnRH vengono somministrati durante il ciclo di stimolazione ovarica controllata. L’innovazione offerta dagli antagonisti è che la loro amministrazione, anche quando iniziano pochi giorni prima dell’ovulazione, sopprime immediatamente la funzione dell’ipofisi, evitando un aumento di LH pre-maturo.

Gonadotropine

Gonadotropine pituitari

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Ormoni pituitari FSH e LH sono noti come gonadotropine poiché i loro organi bersaglio primari sono le gonadi (teste – ovaie) e suscitare risposte multiple. Al giorno d’oggi, abbiamo gonadotropine pituitari sintetiche e prodotte farmaceuticamente che vengono utilizzate per indurre le donne a produrre un maggior numero di ovociti.

Le gonadotropine pituitari prodotte farmaceuticamente sono divise in due gruppi: prodotti ricombinanti e prodotti urinari. Questi farmaci sono somministrati per iniezione. Nel mercato possono essere trovati:

  • soluzione iniettabile prediluita,
  • polvere con un diluente che deve essere mescolato prima dell’iniezione,
  • premiscelato, penna o cartuccia precompilata.

Gonadotropine recombinanti

Questi farmaci sono i più recenti e più sofisticati finora sviluppati. La biologia molecolare ha aperto le porte all’industria farmaceutica per la produzione di preparati ricombinanti. I geni che codificano per le subunità alfa e beta di FSH sono stati isolati e inseriti in vettori di espressione che sono stati transfetati in linee cellulari geneticamente ingegnerizzate. Queste linee cellulari sono coltivate in vitro e producono elevate quantità di FSH umano nativo, che può essere facilmente isolato come un prodotto altamente puro.

Al giorno d’oggi, questi preparativi sono disponibili e noti come “ricombinante FSH“. I loro marchi sono Puregon e Gonal-F. La loro purezza chimica consente la somministrazione sottocutanea, anche se la somministrazione intramuscolare è anche fattibile. Il percorso di amministrazione non influisce sulla loro attività. Inoltre, il ricombinante LH è disponibile anche con il marchio Luveris.

Gonadotropine urinarie

Le gonadotropine urinarie sono vecchi farmaci tecnologici. Per molti decenni, le gonadotropine utilizzate nella pratica clinica nella fecondazione in vitro sono state derivate dall’urina in postmenopausa. C’era una rete complessa e costosa impostata per la raccolta di urina (di solito da suore nei monasteri) e l’estrazione di gonadotropine. Si è trattato di un compito complesso e difficile svolto dall’industria farmaceutica, che rimane quasi sconosciuta al grande pubblico. Nei primi anni ’90, questo sistema quasi si è schiantato, come la domanda di gonadotropine è aumentato improvvisamente a causa dell’inizio dell’applicazione di massa di fecondazione in vitro.

Questi preparati, noti come preparati hMG (preparazioni di gonadotropina in menopausa umana) contenevano quantità di gonadotropine (FSH e LH) in vari rapporti ed erano disponibili in commercio con i marchi Pergonal, Humegon, Pergogreen, Humegon FD. La loro somministrazione era intramuscolare, a causa della loro impurità. Durante la metà degli anni ’90, un’ulteriore purificazione di hMG portò al rilascio di FSH puro (Metrodin-HP) che poteva essere somministrato sotto cutaneamente. Oggi, oltre a quanto detto sopra, le gonadotropine in menopausa sono disponibili per l’iniezione intramuscolare o sottocutanea, con i marchi Altermon, Metrodin-HP e Menogon. Altermon è una preparazione gonadotropina ad alta purezza, mentre Menopur, Merional e Bravelle contengono FSH/LH in un rapporto 1:1.

Sono farmaceuticamente gonadotropine ipofisari prodotte e sono distinti:

  1. gonadotropine ricombinanti (rec FSH – rec LH) con marchi Puregon (rec-FSH), Gonal-F (rec-FSH), Pergoveris (una combinazione di rec FSH – rec LH) e
  2. gonadotropine urinarie (HMG) con marchi Altermon (Purificata FSH), Menopur (Purificata FSH), Merional – Bravelle (HMG compresi entrambi FSH-LH)
  3. corifollitropina alfa con il marchio Elonva.

Gonadotropine corionica umana (hCG)

hCG è statocadottato come il farmaco iniettabile finale del trattamento. hCG viene somministrato una volta, 36-38 ore prima del prelievo ovocitario quando sono presenti follicoli preovulatori.

HCG prodotti: Ovitrelle (gonadotropina corionica umana ricombinante), Pregnyl, Profasi (gonadotropina corionica umana urinaria).

I preparati hCG sono distribuiti come:

  • soluzione iniettabile prediluita,
  • Polvere liofilizzata con un diluente che deve essere mescolato prima dell’iniezione,
  • penna o cartuccia premiscelata e precompilata.

Le iniezioni di hCG sono approvate per la somministrazione mediante il percorso sottocutaneo o intramuscolare, secondo il consiglio del medico.

Progesterone

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Il progesterone viene regolarmente somministrato dopo il trasferimento di embrioni per sostenere la fase luteale del ciclo di trattamento e preparare il rivestimento dell’utero per consentire a un embrione di attaccarsi e impiantare. Il progesterone può essere assunto vaginalmente come gel (Crinone), o compresse vaginali (Utrogestan).

Altri medicinali

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Come estrogeni, cortisone, antibiotici, aspirina può essere utilizzato se ritenuto necessario per le esigenze del programma. In alcuni casi le pillole contraccettive vengono somministrate prima dell’inizio del programma di trattamento.

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